Przyszły purpurat urodził się 2 grudnia 1934 w Romano Canavese na terenie diecezji Ivrea w płn. Włoszech (Piemont) jako piąte z ośmiorga dzieci w rodzinie rolniczej. Na chrzcie otrzymał imiona Tarcisio Pietro Evasio. Uczył się w szkołach salezjańskich i niebawem, 3 grudnia 1950, nazajutrz po swym 16. urodzinach rozpoczął nowicjat w tym zgromadzeniu zakonnym. Kształcił się też na uczelniach salezjańskich w Turynie i Rzymie (Papieski Uniwersytet Salezjański), uzyskując licencjat z teologii i w 1973 doktorat z prawa kanonicznego.

Święcenia kapłańskie przyjął 1 lipca 1960, po czym kontynuował studia w Turynie i Rzymie. Od 1967 sam wykładał teologię moralną, a później prawo kanoniczne na Papieskim Uniwersytecie Salezjańskim (Salesianum). W latach 1976-85 był tam dziekanem wydziału prawa kanonicznego, a w latach 1987-89 prorektorem tej uczelni. W 1978 wykładał gościnnie publiczne prawo kościelne na Papieskim Uniwersytecie Laterańskim. Jednocześnie pracował duszpastersko w kilku parafiach rzymskich i wspierał świeckich w ośrodkach formacji teologicznej i apostolskiej, szczególnie w takich sprawach jak moralność społeczna czy stosunki między wiarą a polityką.

Brał udział w końcowych pracach nad rewizją Kodeksu Prawa Kanonicznego, a potem popierał wprowadzanie go w Kościołach lokalnych. Kierował pracami przy tłumaczeniu tego dokumentu z łaciny na włoski. Odwiedził wiele diecezji włoskich i zagranicznych, przestawiając nowy Kodeks. Począwszy od lat osiemdziesiątych był konsultorem teologiczno-prawnym różnych urzędów watykańskich, zwłaszcza Kongregacji Nauki Wiary. W 1988 znalazł się w gronie ekspertów, towarzyszących prefektowi tej dykasterii kard. Josephowi Ratzingerowi w jego rozmowach z abp. Marcelem Lefebvrem i założonym przezeń Bractwem św. Piusa X. 1 czerwca 1989 został rektorem Salesianum.

4 czerwca 1991 Jan Paweł II mianował go arcybiskupem Vercelli; sakrę nominat przyjął 1 sierpnia tegoż roku. Jego hasło biskupie brzmi „Fidem custodire – Concordiam servare” (Strzec wiary – służyć zgodzie). 13 czerwca 1995 papież mianował abp. Bertonego sekretarzem Kongregacji Nauki Wiary. Na tym stanowisku m.in. przygotował publiczne ogłoszenie III tajemnicy fatimskiej i wraz z kard. Ratzingerem przedstawił ją w Watykanie 26 czerwca 2000. W sierpniu następnego roku z ramienia Ojca Świętego pomagał emerytowanemu arcybiskupowi Lusaki (Zambia) Emmanuelowi Milingo powrócić do Kościoła po jego cywilnym małżeństwie z kobietą z sekty Moona; jak się później okazało – decyzja o powrocie była nieszczera i były arcybiskup po kilku miesiącach ostatecznie porzucił Kościół katolicki.

10 grudnia 2002 Jan Paweł II powołał abp. Bertonego na metropolitę Genui, z czym łączyło się stanowisko „opata wieczystego” starożytnego opactwa św. Syrusa, Maryi Niepokalanej i św. Hieronima oraz tytuł „legata zamorskiego Stolicy Apostolskiej”. Na konsystorzu 21 października 2003 Ojciec Święty włączył go w skład Kolegium Kardynalskiego.

W dniach 18-19 kwietnia 2005 kard. Bertone uczestniczył w konklawe, które wybrało Benedykta XVI. Tenże papież mianował 15 września 2006 arcybiskupa Genui nowym sekretarzem stanu Stolicy Apostolskiej. W miesiąc później włączył go w skład Komisji Kardynałów ds. Czuwania nad Instytutem Dzieł Religijnych (IOR – Bank Watykański). 4 kwietnia 2007 Ojciec Święty mianował go kamerlingiem Świętego Kościoła Rzymskiego (urząd ten kard. Bertone objął 7 lipca tegoż roku). W dniach 12-13 marca 2013 kardynał wziął udział w konklawe, które wybrało Franciszka.

Wielokrotnie reprezentował biskupów Rzymu na różnych wydarzeniach kościelnych we Włoszech i za granicą, m.in. przewodniczył pogrzebowi s. Łucji od Jezusa dos Santos w Coimbrze 15 lutego 2005, był wysłannikiem papieskim na uroczyste zamknięcie obchodów 90. rocznicy zakończenia objawień maryjnych w Fatimie (12-13 października 2007), na V Światowym Spotkaniu Rodzin w Mieście Meksyku (13-18 stycznia 2009) itp.

Uczestniczył w wielu zgromadzeniach Synodu Biskupów. Ma liczne włoskie i zagraniczne odznaczenia kościelne, m.in. od Rycerzy Kolumba w USA (2007) czy Zakonu Rycerskiego Świętego Grobu w Jerozolimie (2009); jest doktorem honoris causa szeregu uczelni wyższych, m.in. 8 czerwca 2012 otrzymał taki tytuł na Papieskim Uniwersytecie Jana Pawła II w Krakowie.

31 sierpnia 2013 papież Franciszek zwolnił ponad 78-letniego kardynała ze stanowiska sekretarz stanu, pozostawiając go jednak na tym urzędzie do 15 października tegoż roku, czyli do mianowania jego następcy w osobie abp. (obecnie kardynała) Pietro Parolina. Kard. Bertone pozostał również kamerlingiem. Do osiągnięcie 80. roku życia jest też członkiem kilku dykasterii watykańskich.

Dodajmy jeszcze, że oprócz włoskiego były już sekretarz stanu zna języki francuski, niemiecki, portugalski i hiszpański. Ma dość osobliwe hobby: zbiera szopki bożonarodzeniowe z całego świata - ma ich obecnie ponad 60, w tym także z Polski.

Obecnie Kolegium Kardynalskie liczy 209 członków, z których 112 z 52 krajów ma prawa wyborcze. W tym gronie 35 purpuratów mianował Jan Paweł II, 61 – Benedykt XVI i 16 – Franciszek. Wśród 97 kardynałów powyżej 80. roku życia 2 kreował Paweł VI, 73 – Jan Paweł II, 19 – Benedykt XVI i 3 – Franciszek.

Najstarszymi wiekowo kardynałami są Włosi: Loris Capovilla (ur. 14 X 1915), Giovanni Canestri (30 IX 1918) oraz Libańczyk Pierre Nasrallah Sfeir (15.V..1920), najmłodszymi zaś Hindus Baselios C. Thottunkal z Kościoła syromalankarskiego (15 VI 1959), Haitańczyk Chibly Langlois (29 XI 1958) i Kanadyjczyk Gérald Cyprien Lacroix (27 VII 1957). Najdłuższy staż w Kolegium Kardynalskim ma Brazylijczyk Paulo Evaristo Arns OFM (14 IX 1921), mianowany kardynałem 5 III 1973. Ponadto należy pamiętać, że Benedykta XVI mianował kardynałem Paweł VI dnia 27 VI 1977 a Franciszka – św. Jan Paweł II w dniu 21 II 2001.